Chuyển thể từ cuốn tiểu thuyết nổi tiếng cùng tên của nhà văn Agatha Christie, Murder on the Orient Express nhanh chóng đưa khán giả vào bối cảnh kinh điển của một vụ án mạng. Sau khi giới thiệu qua nhân vật chính - thám tử Hercule Poirot, những tình tiết quen thuộc nhưng đầy kịch tính của một bộ phim trinh thám bắt đầu được bày biện. Đó là không gian cô lập (trên một chuyến tàu), thảm họa thiên nhiên khiến bất cứ kẻ tình nghi nào cũng không có cơ hội chạy trốn (trận bão tuyết), nạn nhân bị sát hại trong phòng kín, thời điểm xảy ra án mạng khó xác định. Chưa kể, nạn nhân vốn rất có nhiều kẻ thù và từng nhận không ít thư nặc danh đe dọa. Trên chuyến tàu tốc hành Phương Đông đi từ Istanbul (Thổ Nhĩ Kỳ) đến Calais (Pháp), thám tử lừng danh Hercule Poirot (Kenneth Branagh) nhận lời đề nghị khiếm nhã từ một tay buôn đồ giả người Italy là Edward Ratchett (Johnny Depp). Hắn cho rằng có kẻ đang muốn hãm hại mình nên đề nghị Poirot theo dõi và ngăn chặn mọi nguy cơ xấu xảy đến. Nhưng ngay trong đêm đó, án mạng xảy ra. Ratchett bị phát hiện chết trên giường ngủ với vô số nhát dao đâm trên ngực, trong khoang kín, cửa khoá từ bên trong. Cùng lúc đó, đoàn tàu bị trật đường ray và kẹt lại giữa cơn bão tuyết. Tất cả nghi phạm ngay lập tức được khoanh vùng là những người trên cùng chuyến tàu: một nữ gia sư (Daisy Ridley), một người truyền giáo (Penélope Cruz), một bác sĩ (Leslie Odom Jr.), một giáo sư (Willem Dafoe), một người hầu gái (Olivia Colman), một trợ lý (Josh Gad), một diễn viên kịch (Michelle Pfeiffer), đôi vợ chồng Bá tước (Sergei Polunin và Lucy Boynton), một vị quản gia (Derek Jacobi) và Công chúa (Judi Dench). Họ là những người xa lạ, hầu hết đều có chứng cứ ngoại phạm vào thời điểm nạn nhân tử vong. Song, “nếu đã có án mạng tất lẽ phải có hung thủ”. Và thám tử Hercule Poirot bất đắc dĩ phải vào cuộc để vén tấm màn bí mật, hé lộ sự thật phũ phàng.