Phần 3 tiếp nối sự thành công của loạt series House M. D nổi tiếng, vẫn xoay quanh những căn bệnh quái lạ mà nhóm bác sĩ House phải đối mặt, nhưng càng ngày độ phức tạp của những căn bệnh càng tăng cao khi việc tìm ra nguyên nhân căn bệnh như là mò kim đáy bể cùng với việc nhóm của House phải đối mặt với rất nhiều tình huống khó xử về đạo đức...bên cạnh phải đối mặt với những khó khăn khi đội nhóm của House đang đứng trước nguy cơ tan rã, thì House lại vướng vào tình cảm tay ba với nữ đồng nghiệp Cuddy.