Bộ phim nối tiếp sự kiện trong Spider-Man: Far From Home (2019), khi ác nhân Mysterio vu cho Người Nhện (Tom Holland) gây ra cuộc tấn công ở châu Âu, đồng thời thông báo cho cả thế giới biết tên cậu là Peter Parker. Cuộc sống của Peter Parker cùng bạn gái MJ (Zendaya) và bạn thân Ned (Jacob Batalon) đảo lộn dưới sự soi mói của mọi người. Tờ Daily Bugle của ông chủ báo J. Jonah Jameson (J. K. Simmons) thì liên tiếp quy chụp Người Nhện như một kẻ gây hại cho xã hội. Quá mệt mỏi, Peter đến gặp Dr. Strange (Benedict Cumberbatch) để cậy nhờ. Vị pháp sư này quyết định thực hiện một phép thuật khiến mọi người quên đi Người Nhện là Peter Parker. Trong nghi lễ làm phép, Peter hốt hoảng trước viễn cảnh cả người thân thiết cũng quên mình, khiến Strange mắc sai lầm. Hậu quả là những kẻ biết danh tính Người Nhện từ các vũ trụ khác bị triệu hồi đến dòng thời gian này. Họ bao gồm tiến sĩ Otto Octavius (tức Doc Ock, Alfred Molina đóng), Norman Osbo (tức Green Goblin, Willem Dafoe đóng), Max Dillon (tức Electro, Jamie Foxx đóng), Flint Marko (tức Sandman, Thomas Haden Church đóng) và Curt Connors (tức Lizard, Rhys Ifans đóng). Nhóm ác nhân này nhanh chóng gây ra sự hỗn loạn, khiến Người Nhện và Dr. Strange phải giải quyết.