Chuyện phim Girls 2 bắt đầu khi Hi Vấn quyết định lấy chồng và muốn tổ chức bữa tiệc độc thân cùng bạn mình. Sẵn có Tiểu Mỹ đang quay phim ở Việt Nam, họ liền chọn thành phố Hồ Chí Minh làm điểm đến cho cuộc ăn chơi. Khi đến nơi, Hi Vấn, Kimmy và Gia Lâm (Trương Quân Ninh) được Bảo Sơn (Trần Bảo Sơn) - nhà sản xuất của bộ phim mà Tiểu Mỹ đang tham gia - chào đón bằng bữa tiệc hoành tráng. Sau một đêm “cháy” hết mình, bộ ba tỉnh dậy ngoài bãi biển trong tình trạng khỏa thân cùng chiếc hộp sắt bí ẩn. Chưa hết hoang mang, họ phải đối mặt với sự truy đuổi của Bảo Sơn dù chẳng thể nhớ nổi câu chuyện đêm hôm trước.