“Scream 4” xoay quanh câu chuyện của Sidney Prescott, người vừa trở về nhà ở Woodsboro sau chuyến giới thiệu sách của cô. Ở đó, cô lại liên kết với cảnh sát trưởng Dewey và Gale, cũng như anh họ và dì của cô. Thật không may, sự xuất hiện của Sidney cũng mang Ghostface trở lại, khiến cả thị trấn Woodsboro đều gặp nguy hiểm.