Tỉnh dậy sau một giấc mơ, Alice tiếp tục cuộc chiến với các thây ma và tìm hiểu về bí mật của tập đoàn Umbrella. Những quái vật khổng lồ có hình thù kỳ dị vẫn là những “chướng ngại vật” trong hành trình của Alice phần này. Bối cảnh chính của phần 5 sẽ diễn ra ở bốn thành phố: New York, Washington (Mỹ), Matxcơva (Nga) và Tokyo (Nhật Bản). Phần 5 còn có sự xuất hiện trở lại của Michelle Rodriguez trong vai Rain Ocampo - một nhân vật đã chết từ phần đầu tiên.